6月12日上午，港股上市公司嘉和生物-B發(fā)布公告，宣布杰諾單抗(GB226)用于治療復發(fā)╱難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的新藥上市申請未獲批準。

這是國內首次PD-1新藥上市申請被拒絕。這是什么原因？其他新藥申請是否會受影響？

沒有藥品批準文號

據國家藥監(jiān)局官網數據，嘉和生物的PD-1產品杰諾單抗注射液出現(xiàn)在《2023年06月09日藥品通知件待領取信息發(fā)布》名單中。

因為沒有藥品批準文號，杰諾單抗注射液被國家藥監(jiān)局拒絕，未能獲得批準，這也是現(xiàn)有公開報道中首次被拒批的國產PD-1。

藥品批準文號，是國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準藥品生產企業(yè)生產藥品的文號，是藥品生產合法性的重要標志。

根據相關規(guī)定，未取得藥品批準文號的生產企業(yè)不得生產藥品。國外以及中國香港、澳門和臺灣地區(qū)生產的藥品進入內地上市銷售的，也必須經國家食藥監(jiān)管局批準注冊，并取得相應藥品批準文號。

嘉和生物的杰諾單抗注射液，早在2020年就遞交了上市申請，適應癥為“用于治療復發(fā)性/難治性外周T細胞淋巴瘤”，當時還被納入優(yōu)先審評名單。但三年過去了，卻只等來拒絕上市的回復。

根據嘉和生物的官網內容，該藥曾從中國各地32個研究中心招募了102位患者，做過一項多中心、開放、單臂的II期臨床實驗。結果顯示，該藥治療復發(fā)或難治性PTCL患者有顯著的療效。

獨立影像評估委員會評估該藥的客觀緩解率（ORR）為36.3%，PTCL主要亞型均能獲益，其中ALK陰性間變大細胞淋巴瘤ORR可達58.3%；此外，既往接受西達本胺治療失敗的受試者仍有33.3%獲得緩解。

具體來看，杰諾單抗是一種靶向免疫細胞PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，其可通過選擇性阻斷雙重配體（PD-L1和PD-L2），恢復免疫系統(tǒng)識別和殺死癌細胞的能力，擬開發(fā)用于治療多種晚期實體瘤。

除了對PTCL的臨床研究外，該藥在治療宮頸癌、罕見肉瘤、原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤等多個適應癥上都開展了臨床研究。

遲遲未取得上市批準，嘉和生物自2020年上市以來股價持續(xù)下跌，截至6月12日，跌幅超過90%。

PD-1研發(fā)“內卷”嚴重

杰諾單抗被拒絕上市或許是國內新藥上市被否的開端，這是PD-1研發(fā)“內卷”嚴重的必然結果。

PD-1曾經被譽為“抗癌神藥”。目前全球已有22款PD-(L)1抗體（包括雙抗）獲批上市。2022年，全球PD-(L)1市場規(guī)模約387.64億美元，同比增長19%。截至目前，PD-(L)1仍然是一片紅海。

正因為此，在過去幾年里，幾乎國內所有知名的創(chuàng)新藥企都有所布局。全球上市的PD-(L)1抗體中，國產新藥就有12款，占比超過一半。君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州等藥企率先推出新藥以分羹市場。

但是，目前還處于研發(fā)階段的PD-(L)1靶點同質化研發(fā)較為嚴重，賽道日益擁擠。數據顯示，全球前十大創(chuàng)新藥熱門靶點的集中度為7.68%，我國這一數值則已達到19.38%。

據不完全統(tǒng)計，早在2021年，國內關于PD-1/PD-L1臨床試驗登記數量累計已有657條，涉及企業(yè)150余家。其中有183條處于3期臨床階段的產品差異化不明顯，靶點也大多相同。

按照腫瘤部位分類來看，針對肺癌、胃癌、肝癌、食管癌的靶點研究競爭最為激烈，每個適應癥均有超過10個新藥在研。此外，淋巴瘤等5個腫瘤競爭激勵程度中等，每個腫瘤有超過4家藥企在研。

為應對新藥靶點同質化研發(fā)嚴重的問題，2021年，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布關于《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，明確提出“抗腫瘤藥物的研發(fā)，從研發(fā)立題、到開展臨床試驗設計，都應從患者需求出發(fā)，而不僅僅是患者反饋的收集和量表的開發(fā)?！敝苯觿χ赴悬c研發(fā)同質化、偽創(chuàng)新的問題。

該指導原則出臺后，國內PD-1上市審批步伐明顯放緩。不具備差異化競爭優(yōu)勢的藥品，盡管臨床數據優(yōu)異，上市申請也被按下暫停鍵；也有部分新藥申請被要求補充臨床試驗數據；還有更多的新藥上市申請沒有納入優(yōu)先審評。

可以預見的是，杰諾單抗上市申請被拒絕后，將會有越來越多的PD-1產品申請被否。

國盛證券研究報告指出，我國的創(chuàng)新藥市場在當下已經慢慢從“泛泛創(chuàng)新”進入到“精選優(yōu)質創(chuàng)新”的時刻。單抗熱門靶點未來同質化競爭將持續(xù)白熱化，同質化產品將逐漸失去競爭力。而具備新技術、稀缺的技術平臺、差異化的治療領域、創(chuàng)新的給藥方式等都可能會給企業(yè)帶來更好的競爭格局，有技術沉淀的公司有望脫穎而出。